適正使用情報

適正使用ガイド

本ガイドは、本剤を適正に使用いただくため、患者の選択、調製方法、蛍光診断法、注意事項等について解説しています。
ご熟読いただき、本剤を適正にご使用いただくためのガイドとしてご活用ください。

【禁忌(次の患者には投与しないこと)】
1. 本剤又はポルフィリンに対し過敏症の既往歴のある患者
2. ポルフィリン症の患者〔症状を増悪させるおそれがある。〕
3. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人〔「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照〕
注) 本資料においては、本剤の含有成分であるアミノレブリン酸塩酸塩(5-ALA HCl)、生物に存在する5-アミノレブリン酸(5-ALA)及び動物実験等に使用した5-アミノレブリン酸リン酸塩(5-ALA P)を総称して「5-ALA」と記載しています。

適正使用のためのフローチャート

5-ALAは、悪性神経膠腫の腫瘍摘出術中に腫瘍組織を特異的に可視化する体内診断薬です。腫瘍切除術中の残存腫瘍有無の確認に有用な情報が得られます。なお、本剤を用いた診断では、神経機能に関する情報は得られないことを考慮して、切除範囲の決定の参考としてください。

適正使用のためのフローチャート アラベルの対象患者 アラベルの調製方法 アラベルの投与方法 腫瘍の切除 経過観察 DI

本剤は、脳の機能的構造に関する深い知識があり、本剤についての十分な知識と悪性神経膠腫の手術に豊富な経験を持つ医師の管理のもとに使用してください。
併せて、最新の添付文書をご熟読ください。

アラベルによる光線力学診断の原理

5-ALAは生体内物質であり、生体内ではプロトポルフィリン(PP)を経由してヘムが生成されます。外因性に5-ALAを投与しても同様の経過をたどります。一方、悪性腫瘍細胞では正常細胞に比べPPが蓄積します。これは、腫瘍細胞では正常細胞に比べてPPを生成する酵素活性が高くPPの生成が促進し、PPからヘムへの生成を触媒する酵素活性が低く、PPの代謝が低下しているためと考えられています。また、PPは青色光線(400〜410nm)により励起され赤色蛍光(635nm付近)を発する性質を有しています1)
開頭腫瘍摘出に先立ち患者に5-ALAを経口投与すると、生体内の5-ALAと同様に代謝され、悪性腫瘍細胞ではPPが蓄積されます。術野に青色光線をあてることで、PPが蓄積した悪性腫瘍細胞が赤色蛍光を発するため、腫瘍組織を可視化することができます。

1)
梶本宜永他:日本臨床. 2010; 68(S10):375-382

蛍光診断原理

アラベルの対象患者

悪性神経膠腫患者(WHOグレート又は
【禁忌(次の患者には投与しないこと)】
1. 本剤又はポルフィリンに対し過敏症の既往歴のある患者
2. ポルフィリン症の患者〔症状を増悪させるおそれがある。〕
3. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人〔「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照〕
注)
ポルフィリン ビタミンB12やクロロフィル等のポルフィン環を持つ化合物
ビタミンB12 貝類やのり、肉に多く含まれる
クロロフィル 濃い緑色の野菜(ほうれん草、小松菜、ニラ等)に多く含まれる
【慎重投与(次の患者には慎重に投与すること)】
(1) 心血管系疾患のある患者〔収縮期及び拡張期血圧、肺動脈圧並びに肺血管抵抗が低下するおそれがある。〕
(2) 肝機能又は腎機能障害のある患者〔使用経験がない。〕
本剤の承認された効能・効果は
「悪性神経膠腫の腫瘍摘出術中における
腫瘍組織の可視化」

です。

アラベルの調製方法

アラベルは凍結乾燥製剤(バイアル入り)です。水に溶解し経口投与します。

本剤1バイアル(アミノレブリン酸塩酸塩1.5g)に水50mLを加えて溶解後、必要量(20mg/kg)を経口投与してください。体重が75kgを超える患者には、2バイアルが必要になります。
溶解後は、24時間以内に使用してください。24時間を過ぎた溶解液は廃棄してください。

本剤はバイアル製剤ですが、経口投与する薬剤ですので、注射しないでください。
調製後の溶解液は24時間以内に使用してください。なお、患者には手術時の麻酔導入前3時間(範囲:2〜4時間)に経口投与させてください。

アラベルの調製方法

アラベルの投与方法

本剤は水に溶解した後、経口投与します。溶解方法は、「アラベルの調製方法」(⇒p.4)を参照してください。

  1. 通常、成人には、アミノレブリン酸塩酸塩として20mg/kgを、手術時の麻酔導入前3時間(範囲:2〜4時間)に、水に溶解して経口投与します。
  2. 本剤投与後は、500ルクスを超える光(手術室の照明や直射日光など)に眼及び皮膚が曝露しないよう注意してください。

アラベルの投与方法

腫瘍の切除

開頭後に青色光線(400〜410nm)を照射することで、腫瘍組織が赤色の蛍光を発し、可視化されます。光源はキセノンを使用し、高輝度LEDなども使用されることがあります。
蛍光は、その強度により蛍光を強く発する「強蛍光」と弱い蛍光である「弱蛍光」に分けることができます。国内第相試験2)の結果では、強蛍光領域及び弱蛍光領域の陽性診断率はそれぞれ94.4%(34/36例)及び65.8%(25/38例)でした(臨床データ参照⇒p.13)。

(1)
腫瘍摘出方法

国内第相試験2)では、腫瘍切除前に、励起光(青色光線:400〜410nm)を照射することで腫瘍が蛍光を発することを顕微鏡下で確認し、通常の脳腫瘍切除術と同様に白色光下で腫瘍部位を切除しました。その後、再度励起光(青色光線:400〜410nm)を照射して残存腫瘍の有無を確認しました。

(2)
強蛍光及び弱蛍光の判断基準

  1. 国内第相試験2)における強蛍光/弱蛍光の判断は、術者の主観により行われました。
  2. 以下の図(写真)を判断基準の参考として用いました。

日本レーザー医学会による「脳神経外科疾患を対象としたレーザー治療の安全ガイドライン」では、「(5-ALAを用いた)赤色蛍光を発光する組織の診断は病理学的診断とは基本的に異なるので最終的な組織診断には慎重を要し、病理学的診断を待たなければならない」としています3)

国内第Ⅲ相試験で用いた判断基準の参考写真

上記は臨床症例の一部を紹介したものであり、全ての症例が同様な結果を示すわけではありません。効能・効果、用法・用量、禁忌を含む使用上の注意についてはDIを参照してください。

3)
脳神経外科疾患を対象としたレーザー治療の安全ガイドライン:日本レーザー医学会誌 2011; S32:44-52
4)
Stummer W. et al.: J Neurosurg.,2000; 93:1003-1013

(3)
偽陰性及び偽陽性への注意

  1. 本剤の使用によっても腫瘍組織が可視化されない場合があります。
    腫瘍部位に蛍光が認められないことがあります。また、正常組織でも蛍光が認められることがあります。

<重要な基本的注意(一部抜粋)>

(2)
本剤を用いた診断において偽陰性及び偽陽性を示す部位が生じる可能性があることを考慮し、他の方法による診断や残すべき神経機能も踏まえて切除範囲を決定すること。

  1. 国内第相試験2)では、弱蛍光領域での生検組織ごとの陽性診断率(組織学的に腫瘍細胞が認められた率)は77.2%であり、浸潤している悪性腫瘍細胞と正常細胞が混在していると考えられます(臨床データ参照⇒p.13)。

  1. 本剤投与後、腫瘍部位に蛍光が認められないことがあります。国内第相試験2)45例中3例において、術中迅速病理診断では悪性神経膠腫と判定されたにもかかわらず、本剤投与後腫瘍部位に、強蛍光及び弱蛍光を含めて腫瘍本体の蛍光が認められませんでした。

  1. 国内第相試験2)では、非蛍光領域には腫瘍が認められないことを確認する目的で、患者に対するリスクが排除される場合のみ採取された蛍光近接領域(非蛍光)及び腫瘍からの遠隔領域(非蛍光)での生検組織ごとの腫瘍細胞ありと判定された割合(陽性率)(患者数38例)を検討した結果、それぞれ44/72検体(61.1%)及び29/61検体(47.5%)でした。この結果から、非蛍光である近接領域及び遠隔領域においても、腫瘍細胞が浸潤していることが示されました(臨床データ参照⇒p.13)。

2)
社内資料:国内第相試験(試験番号NPC-07-1) [承認時評価資料]

(4)
腫瘍切除時の注意点

  1. 本剤を用いた診断では神経機能に関する情報は得られません。
  2. 他の方法による診断や残すべき神経機能も踏まえて切除範囲を決定してください。

<重要な基本的注意(一部抜粋)>

(1)
本剤を用いた診断では、神経機能に関する情報は得られないことを考慮して切除範囲の決定の参考とすること。
(2)
本剤を用いた診断において偽陰性及び偽陽性を示す部位が生じる可能性があることを考慮し、他の方法による診断や残すべき神経機能も踏まえて切除範囲を決定すること。

  1. 本剤によって誘発された脳組織の蛍光発光からは、その組織が有する神経機能に関する情報は得られません。したがって、蛍光を発する組織の切除にあたっては、その領域の神経機能を考慮しながら慎重に判断してください。

  1. 腫瘍が重要な神経機能の近隣に位置する場合、術前又は術中に、いずれかの測定により腫瘍と機能部位の位置関係の確認を行ってください。

経過観察

  1. 本剤投与後48時間は、強い光(手術室の照明、直射日光又は明るい屋内光等)への眼及び皮膚の曝露を避け、照度500ルクス以下の室内で患者を過ごさせてください。
  2. 肝機能障害があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察してください。
  3. 光線過敏症を起こす薬剤の投与やセイヨウオトギリソウ含有食品の摂取は、本剤投与後48時間は可能な限り避けてください。
  4. 国内第相試験において、安全性を評価した45例中、副作用(臨床検査値異常を含む)発現例数は11例(24.4%)で、悪心3例(6.7%)、嘔吐2例(4.4%)、発熱2例(4.4%)、肝機能異常2例(4.4%)、LDH増加1例(2.2%)、γ-GTP増加1例(2.2%)、リンパ球数減少1例(2.2%)、血小板数減少1例(2.2%)、血尿1例(2.2%)でした。(承認時)
    なお、重大な副作用として「肝機能障害」及び「低血圧」があります。

(1)
光への注意

本剤投与後48時間は、照度500ルクス以下の室内で患者を過ごさせてください。日本工業規格の照度基準(JIS Z 9110)では、病院の照度について、病室100〜200ルクス、一般検査室・食堂200〜500ルクス、診察室・薬局300〜750ルクスと規定されています(DI参照)。

海外の健康成人男性(21症例)を対象とした皮膚感作試験5)では、投与後12、24及び48時間において、背部及び臀部に、8段階の線量の紫外線を照射し、最小紅斑量(皮膚に紅斑を生じる最小の照射熱量)を検討しました。本剤投与後の最小紅斑量は、本剤投与後12時間及び24時間において、投与前に比較し有意に低下していることが認められましたが(p<0.0001 分散分析)、48時間では投与前の値に回復していました。

動物細胞(CHL細胞)に代謝活性化系非存在下において24、48時間連続で5-ALAを曝露後、光照射すると遺伝毒性(染色体の構造異常を有する細胞の出現頻度の増加傾向)が報告されています6)

マウスへの静脈内投与後に紫外線照射すると光毒性(死亡、炎症性皮膚反応)を生じることが報告されています7)

5)
社内資料:海外バイオアベイラビリティ試験(試験番号MC-ALS.20/BV)
6)
社内資料:ほ乳類培養細胞を用いる染色体異常試験
7)
社内資料:マウス光毒性試験

併用注意(併用に注意すること)、病院内の照度基準

(2)
肝機能障害

本剤により肝機能障害があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察してください。

国内第相試験2)で報告された肝機能障害に関連する副作用

  1. 肝機能異常 2例(4.4%)
    異常と判定された検査項目の内訳
    1例:
    γ-GTP増加、AST増加、ALT増加、AL-P増加
    1例:
    γ-GTP増加、AST増加、ALT増加
  2. γ-GTP増加 1例(2.2%)

動物試験(ラット、イヌ)で代謝物(PP)による肝臓障害が報告されています8-10)

2)
社内資料:国内第相試験(試験番号NPC-07-1) [承認時評価資料]
8)
社内資料:イヌ4週間経口投与毒性試験
9)
社内資料:ラット4週間経口投与毒性試験
10)
社内資料:ラット13週間経口投与毒性試験

安全性

(1)
重大な副作用

1)
肝機能障害:γ-GTP(6.7%)、AST(GOT)(4.4%)、ALT(GPT)(4.4%)、Al-P(2.2%)の増加等を伴う肝機能障害があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行うなど、十分に観察を行い、異常が認められた場合には、適切な処置を行うこと。〔「重要な基本的注意」の項参照〕
2)
低血圧(頻度不明):低血圧があらわれることがあるので、十分に観察を行い、異常が認められた場合には、適切な処置を行うこと。手術後も、低血圧が遷延し、昇圧剤の持続投与が必要な症例が報告されている。

(2)
その他の副作用

その他の副作用

付録:国内第相試験[NPC-07-1]2)

2)
社内資料:国内第相試験(試験番号NPC-07-1) [承認時評価資料]

(1)
試験概要

放射線学的診断で初発又は再発の悪性神経膠腫(WHOグレード)と推定された患者45例
投与方法 悪性神経膠腫手術時の麻酔導入前3時間(範囲:2〜4時間)に、本剤20mg/kgを単回経口投与しました。
評価項目
〈主要評価項目〉 蛍光組織の陽性診断率(蛍光組織の生検組織における腫瘍細胞が全て陽性と判定された患者割合)*
〈副次評価項目〉 蛍光組織での生検組織ごとの陽性診断率、残存腫瘍のない患者の割合(術後72時間以内のMRI検査による)、蛍光近接領域(非蛍光)及び腫瘍からの遠隔領域(非蛍光)におけるそれぞれの生検組織ごとの陽性診断率、感度と特異度 等
安全性評価項目 有害事象
解析計画
〈主要評価項目〉 蛍光組織の陽性診断率及びその95%信頼区間を求めた。蛍光組織の陽性診断率は以下のとおり求めた。
陽性診断率(%)=
全ての蛍光組織が腫瘍細胞陽性と判定された患者数
蛍光組織検体採取患者数
×100
〈副次評価項目〉 生検組織ごとの陽性診断率に関しては、蛍光の質ごとに陽性率と95%信頼区間を求めました。
安全性評価項目 有害事象及び副作用の発現例数、件数、発現率を求めました。
*
白色光下で腫瘍部位を切除した後、強蛍光領域及び弱蛍光領域注)からそれぞれ最大3箇所の蛍光組織を採取し、最大6検体が全て腫瘍陽性であると判定された患者を陽性診断例として集計しました。
注)
強蛍光領域及び弱蛍光領域:医師の主観に基づき、「強い」「弱い」を評価
放射線学的診断で初発又は再発の悪性神経膠腫(WHOグレード)と推定された患者45例
投与方法
悪性神経膠腫手術時の麻酔導入前3時間(範囲:2〜4時間)に、本剤20mg/kgを単回経口投与しました。
評価項目
〈主要評価項目〉
蛍光組織の陽性診断率(蛍光組織の生検組織における腫瘍細胞が全て陽性と判定された患者割合)*
〈副次評価項目〉
蛍光組織での生検組織ごとの陽性診断率、残存腫瘍のない患者の割合(術後72時間以内のMRI検査による)、蛍光近接領域(非蛍光)及び腫瘍からの遠隔領域(非蛍光)におけるそれぞれの生検組織ごとの陽性診断率、感度と特異度 等
安全性評価項目
有害事象
解析計画
〈主要評価項目〉
蛍光組織の陽性診断率及びその95%信頼区間を求めた。蛍光組織の陽性診断率は以下のとおり求めた。
陽性診断率(%)=
全ての蛍光組織が腫瘍細胞陽性と判定された患者数
蛍光組織検体採取患者数
×100
〈副次評価項目〉
生検組織ごとの陽性診断率に関しては、蛍光の質ごとに陽性率と95%信頼区間を求めました。
安全性評価項目
有害事象及び副作用の発現例数、件数、発現率を求めました。
*
白色光下で腫瘍部位を切除した後、強蛍光領域及び弱蛍光領域注)からそれぞれ最大3箇所の蛍光組織を採取し、最大6検体が全て腫瘍陽性であると判定された患者を陽性診断例として集計しました。
注)
強蛍光領域及び弱蛍光領域:医師の主観に基づき、「強い」「弱い」を評価

(2)
有効性

  1. 主要評価項目である蛍光組織の陽性診断率(患者の割合)は65.8%(25/38例)でした。また、強蛍光/弱蛍光別の陽性診断率(サブグループ解析)はそれぞれ94.4%(34/36例)及び65.8%(25/38例)でした。

  1. 蛍光組織での生検組織ごとの陽性診断率は85.6%(190/222検体)でした。強蛍光/弱蛍光別の陽性診断率(副次評価項目)は、94.4%(102/108検体)及び77.2%(88/114検体)でした。

  1. 蛍光領域に近接した非蛍光領域及び腫瘍から遠隔の非蛍光領域における生検組織ごとの陽性診断率(副次評価項目)は、近接領域では61.1%(44/72検体)、遠隔領域では47.5%(29/61検体)でした。

  1. 副次評価項目の感度と特異度について、腫瘍細胞陽性と判定された計263検体中、蛍光が確認されたものは190検体であり、感度は72.2%でした。また、腫瘍細胞陰性と判定された計92検体中、蛍光が確認されなかったものは60検体であり、特異度は65.2%でした。

(3)
安全性

安全性を評価した45例中、副作用(臨床検査値異常を含む)発現例数は11例(24.4%)で、悪心3例(6.7%)、嘔吐2例(4.4%)、発熱2例(4.4%)、肝機能異常2例(4.4%)、LDH増加1例(2.2%)、γ-GTP増加1例(2.2%)、リンパ球数減少1例(2.2%)、血小板数減少1例(2.2%)、血尿1例(2.2%)でした。重篤な副作用は、肝機能異常、血小板数減少、発熱が各1例に発現しました。このうち、肝機能異常を発現した1例が死亡に至りましたが、当該事象は死亡の原因ではないと判断されました。

副作用発現頻度一覧

肝機能異常例で、異常変動と判定された臨床検査項目の内訳
1例:γ-GTP増加、AST増加、ALT増加、AL-P増加
1例:γ-GTP増加、AST増加、ALT増加

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